3. Blut/Liquor-Schrankenfunktion (Oligoklonale Banden)

Der im Hirnventrikel entstehende Liquor cerebrospinalis ist als Primärfiltrat des Plexus choroideus zu verstehen (ca. 20 ml Liquor je Stunde). Auf dem Weg zum Lumbalsack wird der Liquor vielfältig in seiner Proteinzusammensetzung verändert. Grundsätzlich ist die Blut/Liquor-Schranke für alle Proteine durchlässig, der Konzentrationsgradient ist abhängig von der Molekülgrösse und auch dem Liquorfluß. Die Beurteilung der Blut/Liquor-Schranke setzt das Erreichen eines Steady-state-Gleichgewichtes zwischen beiden Flüssigkeiten voraus; für Albumin dauert es ca. 4 Tage, für IgG etwa 6 Tage. Das Konzept der Blut/Liquor-Schrankenfunktion erlaubt eine Aussage zur Frage, ob ein bestimmtes Protein allein durch Diffusion in den Liquorraum gelangt ist oder aber dort durch Einwanderung von entsprechenden synthetisierenden Zellen produziert wurde (intra-thekale Synthese).

Bewertung der Blut/Liquor-Schrankenfunktion

Als Beurteilungsmaß hat sich die Verhältnisbildung der Albuminkonzentration in Liquor zu Serum (als Albumin-Liquor/Serum-Quotient bezeichnet) bewährt, da Albumin ausschließlich in der Leber produziert wird und somit im Liquor nur über den Weg dieser Schranke auftreten kann. Es besteht eine deutliche Altersabhängigkeit aufgrund einer vermehrten Durchlässigkeit der Blut/Liquor-Schranke im frühen Lebensalter und eines verminderten Liquor-Turnovers im höheren Lebensalter. Die nebenstehende Tabelle stellt die etablierten Grenzwerte für die einzelnen Altersgruppen zusammen. Aufgrund der Variationskoeffizienten in der Analytik sollte von einer Störung der Blut/Liquor-Schrankenfunktion erst dann ausgegangen werden, wenn dieser Grenzwert um mehr als 10 % überschritten wird.

Lebensalter Albuminquotient
QAlbumin = n x 10-3
Geburt 8,0 bis 28,0
1. Lebensmonat 5,0 bis 15,0
2. Lebensmonat 3,0 bis 10,0
3. Lebensmonat 2,0 bis 5,0
4. Lebensmonat bis 6 Jahre 0,5 bis 3,5
bis 15 Jahre < 5,0
bis 40 Jahre < 6,5
bis 60 Jahre < 8,0

Die Höhe des Albuminquotienten erlaubt einen Rückschluss auf die ursächliche Erkrankung (siehe folgende Tabelle):

Albuminquotient
QAlbumin = n x 10-3
Mögliche Erkrankung
bis 10 ≈
Schrankenstörung ist "leicht"
-Multiple Sklerose
-Chronische HIV-Enzephalitis
-Varizella zoster-Ganglionitis
-Alkoholische Polyneuropathie
-Amyotrophe Lateralsklerose
bis 20 ≈
Schrankenstörung ist "mittelgradig"
-Virale Meningitis
-Opportunistische
-Meningoenzephalitis
-Diabetische Neuropathie
-Hirninfarkt
-Großhirnrindenatrophie
10 bis 50 ≈
Schrankenstörung ist "schwer"
-Guillain-Barré-Polyneuritis
-Meningopolyneuritis
-Bannwarth (Borrelien)
-HSV-Enzephalitis
> 20 ≈
Schrankenstörung ist "schwer"
-Tuberkulöse Meningitis
-Eitrige Meningitis
-"Stopp-Liquor" bei Bandscheibenprolaps bzw. Tumor

Die Angaben gelten für die erste diagnostische Punktion; im weiteren Krankheitsverlauf kann sich der Albuminquotient entsprechend verändern. Besonders bei der eitrigen Meningitis kann innerhalb von wenigen Stunden ein sehr starker Anstieg des Albumin-Quotienten gemessen werden.

Als prinzipiell unterschiedliche Ursachen für die Störung der Blut/Liquor-Schrankenfunktion kommen in Frage: Erhöhung der Durchlässigkeit der Gefäße in der Grenzschicht bzw. eine Verringerung des Liquor-Turnover durch Behinderung des Liquorflusses bei meningealen Verklebungen, Tumoren oder Bandscheibenvorfällen sowie einem ins-gesamt vergrößertem Liquorraum (Hirnatrophie).

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Nachweis einer intrathekalen Immunglobulinsynthese

Die Blut/Liquor-Schrankenfunktionsstörung führt auch zum Konzentra-tionsanstieg der Immunglobuline im Liquor; im Rahmen von entzündlichen Geschehen kann es zudem nach Einwanderung von B-Zellen ab etwa der 2. Krankheitswoche auch zu einer intrathekalen Immunglobulin-Synthese kommen. Die Differenzierung zwischen Diffusion in den Liquorraum und intrathekaler Synthese gelingt mit dem Göttinger Diagramm („Reiber-Schema“, siehe Grafik). Grundlage der Darstellung ist die Untersuchung von mehreren Tausend Liquor/Serum-Paaren. Nach Bestimmung der Immunglobulinkonzentration im Liquor und Serum wird der Liquor/Serum-Quotient berechnet und dann in einem Diagramm auf der y-Achse gegen den zugehörigen Albuminquotienten (x-Achse) aufgetragen. Die Grenzlinie markiert eine mathematische Funktion (spezifisch für IgA, IgG und IgM), die eine Diffusion des Ig (unterhalb der Linie) von einer intrathekalen Produktion (oberhalb der Linie) differenziert.

Abb.: "Reiber-Schema" für IgG (nach Lit. 1)

Empirisch ermittelte Funktion: beschreibt die Grenzlinie zwischen Diffusion und intra-thekaler Synthese des IgG

I Normalbefund
II Intrathekale IgG-Synthese bei intakter Blut/Liquor-Schranke
III leichte Störung der Blut/Liquor-Schranke
IV Intrathekale IgG-Synthes bei leichter Blut/Liquor-Schrankenfunktionsstörung
V Störung der Blut/Liquor-Schranke (stark)

Der Anteil des jeweiligen Ig (intrathekale Fraktion) kann an den 20 %- bis 80 %-Linien abgelesen werden. So ist ein Vergleich zwischen IgA, IgG und IgM möglich (Gewichtung und Ermittlung der Dominanz eines bestimmten Ig). Es wird dann von einer 1-Klassen-, 2-Klassen– bzw. 3-Klassen-Reaktion mit IgG– bzw. IgA– oder IgM-Dominanz gesprochen. Eine Zuordnung von typischen Befundkonstellationen zu einzelnen Erkrankungen zeigt die nachfolgende Tabelle:

Übersicht über Befundkonstellationen und zugehörige Erkrankungen

(bei gleichzeitig vorliegender Blut/Liquor-Schrankenfunktions-Störung)

Reaktionstyp Erkrankung
starke Dominanz des IgG
(IgA > 20 %, IgM > 50 %)
-Multiple Sklerose
-HSV-Enzephalitis
-chronische HIV-Enzephalitis
1-Klassen-Reaktion
→ Immunglobulin G
→ Immunglobulin A
-HIV-Enzephalitis, SSPE
-Meningitis tuberculosa
2-Klassen-Reaktion
→ IgG > IgM
→ IgG = IgM
→ IgG + IgA
→ IgG + IgM
-Multiple Sklerose
-Virusmeningitis
-Eitrige Meningitis, Neuro-Tbc
-FSME, Progressive Paralyse
3-Klassen-Reaktion
→ IgG-Dominanz
→ IgM-Dominanz
→ IgA-Dominanz
→ IgG + IgA + IgM
-Neurosyphilis
-Neuroborreliose
-Adrenoleukodystrophie
-Mumps-Meningoenzephalitis, Opportunistische Infektionen

Besonders hervorzuheben ist, dass es im Liquor KEINE Möglichkeit der Unterscheidung zwischen akuter und zurückliegender Infektion anhand der Immunglobulinklassen gibt. Der im Serum typischerweise nachzuweisende Antikörperklassen-Switch von IgM bzw. IgA nach IgG wird im Liquor nicht beobachtet. Bei sehr frühzeitiger Behandlung einer Infektion kann eine Antikörperproduktion auch ausbleiben.

Die intrathekale Synthese von IgM oder IgA OHNE weitere Hinweise auf das Vorliegen einer Entzündung (erhöhter QAlb) sollte auch immer an das Vorliegen eines intrazerebralen Myeloms denken lassen. Wird bei der ersten diagnostischen Punktion im Rahmen einer Entzündungsdiagnostik eine dominante intrathekale IgA-Synthese festgestellt, so kann dieses als typischen Hinweis auf eine bakterielle Genese gewertet werden.

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Nachweis oligoklonaler Banden (IgG-spezifisch):

Bei chronischen Entzündungen werden im Serum IgG-Antikörper gegen zahlreiche Antigene gebildet. Das Muster dieser polyklonalen IgG-Synthese findet sich auch im Liquor; es werden hier jedoch noch zusätzlich einige IgG-Antikörper in besonders hoher Konzentration nachgewiesen, die bei einem Vergleich von Serum und Liquor im IgG-Bereich als oligoklonale Banden sichtbar sind. Die Empfindlichkeit dieser Methode ist besser als der Nachweis über die Bestimmung von IgG im Liquor/Serum-Paar und Darstellung im Quotientendiagramm. Die nachfolgende Abbildung zeigt einige Beispiele aus der täglichen Routine:

Bestimmung von oligoklonalem IgG im Liquor/Serum-Paar:

Reihe 1+2: Liquorkontrollen
Reihe 3+4: Liquor/Serum-Paar 1
negativer Befund
Reihe 5+6: Liquor/Serum-Paar 2
positiver Befund mit oligoklonalem IgG

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