Apolipoprotein E - Genpolymorphismus

Assoziationen zu Fettstoffwechselstörungen oder Alzheimer-Demenz

Seit Einführung molekularbiologischer Methoden in die tägliche Laborroutine konnten eine Reihe wichtiger Pathogenitätsfaktoren aufgedeckt werden. Ähnliches gilt auch für den Genpoly-morphismus des Apolipoprotein E.

Die genetische Variation am Genort hat u.a. direkten Einfluß auf den Plasmalipidspiegel. Das Gen für Apolipoprotein E ist im humanen Genom auf dem langen Arm von Chromosom 19 lokalisiert. Es enthält vier Exons, die für das 299 Aminosäuren lange Apo E kodieren. Drei kodo-minante Allele (e2, e3, e4) kodieren für die Isofor-men Apo E2, Apo E3 oder Apo E4. Es kommen drei homozygote (Apo E2/2, Apo E3/3, Apo E4/4) und drei heterozygote Phänotypen (Apo E2/3, Apo E2/4, Apo E 3/4) vor.

Strukturell unterscheiden sich die drei Isoformen durch den Austausch der Aminosäuren 112 und 158. Apo E2 besitzt an beiden Positionen Cystein, Apo E4 an beiden Positionen Arginin, Apo E3 an Position 112 Cystein, an Position 158 Arginin. Neben diesen Hauptvarianten sind bisher noch ca. 30 weitere Apo E-Varianten beschrieben.

Apolipoprotein E wird hauptsächlich in der Leber gebildet, aber auch in Hirn, Niere und Nebenniere. Als Einzelkettenprotein (34,2 kD) trägt es am N-terminalen Ende den die Hauptfunktion ausmach-enden Rezeptorteil. Es fungiert als Ligand des LDL-Rezeptors und bekommt hierdurch eine zentrale Rolle im Fettstoffwechsel. Apo E ist die Hauptproteinkomponente von VLDL und HDL. Der Apo E-Genpolymorphismus macht mehr als 10% des interindividuellen Unterschiedes des Plasmacholesterins aus.

Apo E2 bewirkt einen hohen Apo E-Plasma-spiegel mit niedrigem Plasma-Cholesterin, LDL, Apo B und Lipoprotein (a)-Konzentration. 

Apo E4 bewirkt das Gegenteil: niedriger Apo E-Plasmaspiegel, hohe Cholesterin-, LDL-, Apo B und Lp (a)-Konzentration mit einem hieraus erklärbaren erhöhten kardiovaskulären Risiko. 

Weitere Varianten des Apo E sind eng assoziiert mit der familiären Dysbetalipoproteinämie (FD), wobei durch die zugrunde liegenden Mutationen eine schlechtere Clearance des Blutes von Chylomikronen und VLDL-remnants durch die Leber verursacht werden. Allerdings bedarf es zur Krankheitsentwicklung weiterer, noch unklarer genetischer und umweltbedingter Faktoren.

Die Allelfrequenz der Apo E-Varianten ist in den Populationen unterschiedlich. Im Mittel entspricht die Verteilung der in der kaukasischen Rasse: 7,1% Apo E2-Allel, 78,3% Apo E3-Allel, 14,6% Apo E4-Allel. Für Apo E4 gibt es ein Nord-Süd-Gefälle in der Allelfrequenz, das der geringeren Häufigkeit von kardio-vaskulären Erkrankungen in Südeuropa parallel ist. Die Stoffwechselwirkung des Apo E-Genpolymorphismus ist in allen Populationen gleich. Die einzelnen hierfür ursächlichen Mechanismen sind noch nicht voll-ständig erklärt. 

Neben der Frage der Risikoabschätzung bei Patienten mit Fettstoffwechselstörungen durch Ermittlung des Apo E-Genotypes zeigen weitere Studien eine Abhängigkeit der Ansprechrate auf lipidsenkende Medikamente in Abhängigkeit von der Apo E-Variante des Patienten. 

Eine weitere diagnostisch wichtige Assoziation besteht für den Apo E-Genpolymorphismus bei der Alzheimer-Demenz. Die Apo E4-Variante führt, bezogen auf die häufigste Variante Apo E3, zu einer Erhöhung des Risikos für die Ent-wicklung einer Alzheimer-Demenz, insbesondere auch im früheren Lebensalter; Apo E2 hat dem-gegenüber eher eine protektive Funktion.

 Zudem wurde eine hochsignifikante inverse Korrelation zwischen der Apo E4-Allelzahl und der Amyloid ß1-42-Konzentration im Liquor gefunden. Dabei zeigen homozygote Apo E4-Genträger die niedrigsten Konzentrationen. Als Ursache dieser Korrelation wird die Beteiligung des Apo E an der Mobilisation und Umverteilung von Cholesterin während des neuronalen Wachs-tums und nach Verletzung angesehen.

Etwa 2-3% der Bevölkerung sind homozygot für Apo E4; die Penetranz der Alzheimer-Demenz in dieser Bevölkerungsgruppe beträgt nach Studien ca. 90%; heterozygote Genträger tragen ein erhöhtes Krankheitsrisiko; die Erkrankung wird zudem in einem früheren Lebensalter klinisch auffällig. 

Da die Alzheimer-Demenz auch bei Individuen auftritt, die kein Apo E4-Allel tragen, muß die Pathogenese als ein multifaktorielles Geschehen angesehen werden, in dem das Apo E ein wichtiger Faktor ist. Die Bestimmung des Apo E-Genpolymorphismus ist daher insbesondere bei Patienten sinnvoll, bei der die klinische Diagnostik einschließlich der Liquoranalytik keine sichere Zuordnung erlaubt.

Indikationen zur Bestimmung:

  • Familiäre Hypercholesterinämie
  • Abklärung der Ansprechwahrscheinlichkeit einer lipidsenkenden Therapie
  • Patienten mit unklaren Liquor-Proteinbe-funden für Tau-Protein und Amyloid ß1-42 bei klinischem Verdacht auf Vorliegen einer Alzheimer-Demenz

Probenmaterial und -versand:

  • EDTA-Blut (ca. 5 - 10 ml)
  • Haltbarkeit: 1 Tag
  • Botentransport oder Postversand möglich

Referenzbereiche:

  • Es wird der gefundene Genotyp angegeben:
  • Genfrequenzen in der Normalbevölkerung:
    Apo E2: 7,1 % (6,9 - 7,3 %)
    Apo E3: 78,3 % (78,0 - 78,6-%)
    Apo E4: 14,6 % (14,3 - 14,9%)
  • Genfrequenzen bei M. Alzheimer:
    Apo E2: 3,0 %
    Apo E3: 64,2 %
    Apo E4: 32,8 %

Abrechnung:
EBM 07/99: 4977, 4982, 4980 (ca. DM 230,00) GOÄ 01/96: 4780, 4783, 4785 (ca. DM 250,00) 

Literaturhinweise:
Bei Interesse stellen wir gern eine weiter-gehende Literaturliste zur Verfügung.

Eine Laborfachinformation zur Liquoranalytik bei Alzheimer-Demenz steht Ihnen ebenfalls zur Verfügung. Für weitergehende Fragen stehen Ihnen der Außendienst (Tel. 040-30955-0) bzw. Herr Dr. Müller (Tel. 040-30955-659) gerne zur Verfügung.

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