Alpha-1-Antitrypsin-Mangel

Pathophysiologie

Der genetisch bedingte a-1-Antitrypsin (a1AT)-Mangel zählt zu den häufigsten angeborenen Stoffwechselerkrankungen in Mittel-und Nordeuropa. a-1-Antitrypsin ist der wesentliche Proteaseinhibitor (Pi) im Plasma, welches mit einem weiten Spektrum von Proteasen, wie Elastase, Trypsin, Chymotrypsin, Thrombin und bakteriellen Proteasen bindet. Seine wichtigste physiologische Wirkung ist die Aktivitätshemmung der Leukocyten-Elastase, einer Protease, die Elastin der Alveolarwand in den Lungenbläschen abbaut. Das Protein wird zu über 90% in der Leber synthetisiert. Die tägliche Bildungsrate beträgt ca. 34 mg/kg Körpergewicht, der Normalbereich des Plasmaspiegels liegt zwischen 1,9 und 3,5 mg/ml. Dem Pi-System kommt insofern ein klinisches Interesse zu, als daß ein genetisch bedingter Mangel an a1AT zu Lungen- oder Lebererkrankungen führen kann. Der Genort (Pi-Locus) für das a1AT liegt auf dem langen Arm von Chromosom 14 in der Region 14q32.1. Unterschiede in der Aminosäuresequenz und in den Kohlehydratseitenketten tragen zum extremen Polymorphismus des Proteins bei, der sich elektrophoretisch als ein dem jeweiligen Phänotyp entsprechendes Bandenmuster darstellen läßt. Im Pi-System sind heute über 70 verschiedene genetische Varianten (Allele) bekannt, von denen einige mit einer verminderten a1AT-Aktivität einhergehen (sog. Mangelallele).
Eine Defizienz von a1AT führt zur ungehemmten Einwirkung von freigesetzter Leukozyten-Elastase auf das Elastin der Lungenalveolen und aufgrund fortschreitender Zerstörung zum chronischen obstruktiven Lungenemphysem. Rauchen soll durch Zerstörung von Granulozyten und Makrophagen den Prozeß fördern. Neben den pulmonalen Erkrankungen treten, insbesondere im Kleinkindalter, Lebererkrankungen auf.

Klinische Relevanz

Klinisch auffällig werden Personen erst dann, wenn die a1AT-Konzentration auf 30-40% des Referenzbereiches abgefallen ist. Das in unserer Bevölkerung häufigste Allel Pi*M zeigt eine normale Aktivität als Proteaseinhibitor, ebenso wie die meisten anderen bekannten Subtypen. Das wichtigste klinisch relevante Mangelallel ist Pi*Z. Etwa 0,06% der Bevölkerung haben einen homozygoten PiZZ-Genotyp, der mit einer schweren a1AT-Erniedrigung verbunden ist. Die Plasmakonzentration beträgt in diesen Fällen etwa nur 12-15% des normalen Allels. Der schwere a1AT-Mangel kann klinisch auffällig werden. Während im Kindesalter die Erkrankung der Leber im Vordergrund steht, dominiert bei Erwachsenen die klinische Symptomatik des Lungenemphysems. Etwa 25% der Kinder mit schwerem a1AT-Mangel entwickeln eine Leberzirrhose, ca 75% der betroffenen Erwachsenen erkranken an chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen.

Das ebenfalls häufige Allel Pi*S scheint nur in Kombination mit Pi*Z relevant zu sein, da Individuen mit dem homozygoten Genotyp PiSS in der Regel nicht erkranken. Etwa 7% der Bevölkerung sind heterozygote Träger eines Mangelallels, was mit einer leichten bis mittelschweren Verminderung an a1AT korreliert. Heterozygote PiMZ und PiMS-Merkmalsträger sind klinisch in der Regel unauffällig oder zeigen milde Erkrankungszeichen, es sei denn sie sind Raucher.

Protein-Phänotyp

Häufigkeit (%)

% des Normwertes

Pi:MM

92,6

100 = 90 - 200 mg/dl

Pi:MZ

2,2

61 = 55 - 122 mg/dl

Pi:ZZ

0,06

15 = 14 - 30 mg/dl

Pi:MS

3,9

83 = 75 - 166 mg/dl

Pi:SS

0,4

63 = 57 - 126 mg/dl

Pi:SZ

0,1

< 40 = 36 - 80 mg/dl

Quelle: Labor Lademannbogen

Diagnostik

Bei Verdacht auf einen a1AT-Mangel sollte die quantitative Bestimmung im Blut erfolgen. Stark verminderte Konzentrationen des Proteins weisen auf einen homozygoten Defekt hin. Bei Heterozygoten werden meist Konzentrationen im unteren Referenzbereich gemessen. Da es sich bei beim a1AT um ein Akut-Phase-Protein handelt, können bei heterozygoten Individuen während akut ablaufender Infektionen oder unter Therapien mit Östrogenen oder Steroiden allerdings auch leicht erhöhte Konzentrationen gemessen werden. Die Bestimmung des a1AT-Spiegels im Blut ist daher zur Identifizierung heterozygoter Anlageträger ungeeignet. Eine Diagnose kann nur über eine elektrophoretische Phänotypisierung oder die molekulargenetische Typisierung der Allele gesichert werden.

Indikation

  • Differentialdiagnose bei erniedrigter a-1-Antitrypsinkonzentration im Serum
  • schwere frühkindliche Leberzirrhose
  • Hepatitis unklarer Genese im Säuglings-und Kleinkindalter
  • chronisch obstruktives Lungenemphysem bei Erwachsenen
  • Hepatitis oder Leberzirrhose unklarer Genese bei Erwachsenen

Untersuchungsmaterial/Testverfahren

  • 5 ml Serum zur Darstellung eines für den jeweiligen Phänotyp charakteristischen Bandenmusters mittels isoelektrischer Fokussierung (IEF) im Polyacrylamidgel.
  • 2-5 ml EDTA-Blut zur Identifizierung von homo- und heterozygoten Anlageträgern der klinisch relevanten Mangelallele Pi*S und Pi*Z mittels molekulargenetischer Nachweisverfahren (PCR).

Literatur:
Fagerhol MK, Laurell CB: The polymprphism of prealbumins and a-1-Antitrypsin in human sera. Clin Chim Acta 16:199-203 (1967) Cox DW: a-1-Antitrypsin deficiency. In: Scriver C.R. et al.. The Metabolic Basis of Inherited Disease. 7th edition. McGraw-Hill, New York: pp 4125-41 (1995)
Lomas DA et al.: The mechanism of Z a-1-Antitrypsin accumulation in the liver. Nature 357: 605-607 (1992).

Bei weiteren Fragen steht Ihnen Dr. Arps (sarps@fennerlabor.de) jederzeit gerne zur Verfügung

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